陆逊下令每个士兵各手持一把点燃的茅草，去火烧蜀军营寨。待蜀军混乱之后，便大军进攻。这便是三国史上的第三场经典战役——吴蜀夷陵之战！这一战蜀军大败，张南、冯习、胡王沙摩柯等人被杀，杜路、刘宁等人投降。
刘备逃上马鞍山，被陆逊率军四面围住，奋力攻打。蜀军土崩瓦解，死者万数。刘备在夜色中突围而逃，命令士兵将身上的铠甲都脱下，焚甲断路，这才勉强逃回巴东郡鱼复县白帝城，下令将鱼复改名为永安。李异、刘阿等率吴军一直追到南山。这一战，蜀军舟船、器械、水步军资，损失殆尽。尸骸塞江而下。刘备叹道“朕被陆逊所折辱，岂非天耶”徐盛、潘璋、宋谦等将领纷纷表示愿意去攻打白帝城，生擒刘备。陆逊、朱然、骆统等人则上奏说“北方曹丕虎视眈眈，若我军深入蜀地，易进难退。魏军来攻，就危险了”
殿军傅肜被吴军生擒。面对诱降，傅肜大骂道“吴狗！我乃是大汉将军，岂会降你”最后被杀。
程畿溯长江缓慢组织退军。部下劝道“追兵将至，宜解舫速行”程畿道“我从没学过怎么逃走”最后英勇战死。马良也在五谿战死。
回到夷陵战前，当时孙桓被蜀军前锋围困于夷道县，向陆逊求救。孙桓之父孙河本是孙坚族子，出继姑母俞氏之后。为孙策所爱，又让孙河复姓为孙。所以孙桓乃是孙氏宗族。但陆逊就是不救。理由是“夷道城坚粮足，孙桓又得士心，坚守毫无问题。只要我能击败刘备，那里自然解围”于是孙桓这一围就被围了大半年。事后，他对陆逊道“我一开始真的是怨恨你不来相救。可今日我才知道，你真是调度有方啊”
这一年，40岁的陆逊被孙权突然提拔为大都督，而手下诸将却大多是孙坚、孙策时代的旧将，或是公室贵戚，谁都不会将这个‘白面书生’放在眼里。陆逊为震住场面，特地将孙权所赐的宝剑请了出来，并道“刘备天下知名，就是曹操也忌惮他。这就是一强敌！而主公之所以将如此重任托付于我，就是看中我能忍辱负重，对抗刘备。现在我要把丑话说在前面：军法无情，若有犯者，当立即斩首”这才让诸将勉强听命。当然，最后夷陵之战大破刘备，诸将这时已口服心服了。后来孙权知道此事后就问陆逊“你当时为什么不将这些不听你号令的将领名字报给我呢”陆逊答道“诸将都是有功于国之人。臣愿学蔺相如、寇恂，先公而后私”孙权大笑。封陆逊为辅国将军、荆州牧、江陵侯。
夷陵之战的消息分别传到CD与许昌。诸葛亮叹道“若法正不死，他必能劝得主上不去东征。就使东征，也不会有如此惨败啊”
曹丕则在知道刘备连营七百余里后，笑着对自己的群臣说“刘备真不知兵，哪听说过七百里连营可以拒敌的？这是兵家大忌。你们等着看吧：孙权的胜表马上就要到了”果然就在七日后，孙权的书信就送到了许昌。
7月，冀州大蝗灾，百姓饥荒。尚书杜畿奉诏持节，开仓赈民。
因劝谏而被刘备安排在江北防范曹魏的黄权因回CD的道路已被隔绝，无奈之下，8月，他只得率众投降曹魏。曹丕也很善待他，封为镇南将军、育阳侯，加侍中，使陪乘。刘备拒绝了部下将黄权妻儿收押的建议，说了一句话“是朕负了黄权，黄权没有负朕”但传言已经流传开来，说刘备杀了黄权的妻儿，曹丕便准备让黄权去发丧。黄权说“臣与刘备、诸葛亮都是推诚相待，他们一定不会为难臣的妻儿。这不过就是个谣言罢了”
9月3日，魏文帝曹丕下诏“妇人干政，乱之本也。今后禁止群臣奏事太后。后族之家不得当辅政之任，不得受茅士封爵。此诏传之后世，若有背违，天下共诛之”卞太后每次召见自己的娘家人，也从来都是不假以颜色“若我家有人犯法，我还要将他们加罪一等。你们可别奢望能有什么钱米恩贷”于是曹魏政权就失去了皇族、外戚这两大势力的支持，也没有什么有能力的宦官出现。最终政权落入以司马氏为代表的士大夫阶级手中，也就是顺理成章的了。
9日，曹丕不顾栈潜等人的强烈反对，执意将自己最喜欢的女人、贵嫔郭女王立为皇后。赐天下男子每人二级爵位，鳏寡孤独等社会弱势群体谷。
当初孙权向曹丕称臣时，曾将于禁及其两个部下浩周、东里衮一起送还。曹丕问二人“孙权可信吗”浩周说孙权是真心臣服，东里衮则说孙权并非真心臣服。曹丕相信了浩周的话，封了孙权做吴王，又命浩周出使。浩周一见到孙权便说“陛下本不相信大王会遣子入侍，是我以全家百口的性命在陛下面前保证的啊”孙权马上流涕沾襟，指天为誓说一定会将孙登送往洛阳。
可最终，浩周仍是一个人孤零零的返回，孙权以各种理由推脱孙登北上。曹丕又派辛毘、桓阶二人前来与孙权盟誓，并要求孙登北上。孙权则依旧阳奉阴违。曹丕终于大怒，不听刘晔、贾诩等人的劝谏，决心伐吴。
出征前，曹丕曾问贾诩“朕想讨伐叛逆，一统天下。吴、蜀两国，该先讨伐哪个”贾诩答道“攻取者先兵权，建本者尚德化。陛下若能对二国绥之以文德而待其变，则平之不难。吴、蜀虽蕞尔小国，但依山阻水。更兼刘备有雄才、诸葛亮善治国；孙权识虚实、陆逊见兵势。据险守要，泛舟江湖，皆难卒克。臣认为群臣之中，无人是刘备、孙权的对手。就是以陛下天威临之，恐也并非万全。昔日舜舞干戚而令有苗部落心服。臣以为：现在应先文后武”
9月，魏军兵分三路：曹休、张辽、臧霸出洞口；曹仁出濡须；曹真、夏侯尚、张郃、徐晃围南郡。孙权也兵分三路抵抗：吕范督五军，率水军以拒曹休；朱桓拒曹仁；诸葛瑾、潘璋、杨粲救南郡。
10月3日，曹丕下诏：在首阳山东修建自己的首阳陵。务从俭薄，不用金玉，只用瓦器。并下令将此诏藏于宗庙，副本交由尚书、秘书、三府保管。
因扬越蛮夷反叛未定，急于处理内部问题的孙权面对曹魏的大兵压境，再一次选择了卑辞上书以求和“若罪在不赦，我将把土地人民奉还给朝廷，自己去交州度过余生”又给浩周写信“我想给我的儿子孙登向夏侯氏宗室求婚。不过孙登年纪还太小，我正准备让孙长绪、张昭二人陪他一起北上。所以时间可能要晚一点。大概年底12月可以启程吧”曹丕得知后便道“孙登早上到，晚上朕便将魏军全部召还”
但孙权最终还是选择不交出孙登，而与曹丕抗争到底。10月，吴王孙权改元黄武(这年号明显是曹丕的‘黄初’+刘备的‘章武’)，正式自立，临江拒守。
而曹丕便也只能选择南征，先下诏将郢州之名重新改回荆州。11月11日，曹丕到达南阳郡宛县。在洞口的曹休遣使自陈，说自己愿意立刻率兵渡江，踏平江南。曹丕觉得不妥，急遣使止之。董昭道“陛下不必忧虑。东路军不是只有曹休一个人，臧霸他们未必肯听曹休的，一起渡江呢”然而计划总不如变化快。一场暴风将吕范的水军吹得七零八落，溺死者数千。这种机会当然不能放过，曹丕立即督促诸军渡江。臧霸便率轻舟500、万人敢死队袭攻徐陵，杀掠数千人。但全琮、徐盛等吴军救兵也反应及时，将魏军又赶回江北，并在追击战中斩杀魏将尹卢，杀获数百。
12月，孙权派郑泉前往白帝城见刘备，刘备也派宗玮去见孙权。两国关系重新修复。
12月，汉嘉太守黄元听说刘备病重，便立即举兵自立。
219年关羽死、220年黄忠死、221年张飞死、本年(222)马超死，蜀汉的所谓“五虎上将”在连续四年中一年死一个，就只剩下垂垂老矣的赵云一人。人才凋零是蜀汉政权最致命的弱点。
吴将孙盛率万人占据江陵中州，以为南郡外援。223年1月，曹真命张郃击败吴兵，夺据江陵中洲。
1月，孙权下令废掉魏、蜀两国用的四分历，改用乾象历。
1月，曹丕下诏：丧乱以来，兵革不止，天下人互相残杀。如今海内初定，敢有私复仇者皆族之。
2月，诸葛亮从CD来到永安，随时准备接受刘备的临终托孤。
2月，曹仁率数万步骑攻打濡须，用声东击西之法，先扬言欲东攻羡溪，待朱桓分兵去防守之后，曹仁火速进兵。朱桓急忙去追还羡溪之兵。可惜曹仁大军已先一步杀到，这时朱桓部下才五千人。朱桓先是鼓舞士气，然后偃旗息鼓，安排诱敌。
曹仁命其子曹泰攻打濡须城，常雕、王双二人率兵五千，乘油船，攻打朱桓部队家属所在的中洲。曹仁自己率兵万人留在橐皋为后援。朱桓也随即作出防守布置：派严圭率兵赶赴中洲，自己与曹泰对战。曹泰烧营退兵之后，朱桓又急忙赶往中洲，斩杀常雕，生擒王双，魏军溺死及被杀者千余人。
三路魏军现只剩下曹真围攻江陵的一路。张郃击败孙盛、夏侯尚又击退诸葛瑾之后，江陵城就被围困了起来。内外断绝，城中士兵多肿病，能战者才五千人。现在只能看江陵守城将领的能力了。
江陵守城吴将名叫朱然，是九真太守朱治的外甥。本姓施氏，后被舅舅朱治收养。当初吕蒙病重时，孙权曾问吕蒙谁可继任？吕蒙推荐的并非陆逊，而是朱然。吕蒙去世后，孙权便命朱然假节，镇守江陵。由此也可见朱然的地位。
现在曹真在城外起土山、凿地道，立楼橹临城，箭如雨下，吴军将士尽皆失色。朱然却神态自若。并抓住机会适时出击，攻破魏军两屯。魏兵包围江陵城长达六个月，期间防守北门的江陵县令姚泰曾想开城投降，被朱然先一步发觉，下令斩首。
魏军一计不成又生一计，夏侯尚见江水浅狭，便想着将部队屯于江渚之中，并搭建浮桥。董昭上疏“一旦浮桥被毁，江水暴涨，那屯兵江渚中的魏兵就一个也回不来了”曹丕立即命夏侯尚撤军。而潘璋率吴军也的确扎好了荻筏，要赶来烧了浮桥，因夏侯尚已撤兵而止。同时几天后，江水果然大涨，一切都被董昭料准了。
就这样，三路魏军伐吴，没有一路能取得大捷。随着3月大疾疫的到来，曹丕也只能选择撤军。
3月8日，曹丕返回洛阳。
19日，大司马曹仁去世。
3月，黄元出兵北上，攻打蜀郡临邛县。此时诸葛亮已前往永安探望刘备，黄元便觉得无所畏惧。杨洪向太子刘禅建议：派陈曶、郑绰二将前去征讨黄元。当时群臣都认为：黄元若攻不下CD，就有可能会从越巂郡南下，占据南中之地。这样就危险了。杨洪却不以为然“黄元生性凶暴，不过是因为被丞相不喜。怕陛下万一不测，会被丞相治罪，所以才造反的。他若攻不下CD，必定顺江东下。若陛下平安，他就会去求恕罪。否则就会逃去东吴以求活命。怎会有占据南中的念头呢？我们只要让陈曶、郑绰二将堵住犍为郡南安县峡口，黄元必擒”最后事实也如杨洪所料，兵败的黄元顺江东下。就被陈曶、郑绰生擒斩首。