临终前的刘备将丞相诸葛亮、尚书令李严二人叫到自己的病榻前，郑重嘱托二人辅佐自己17岁的太子刘禅。刘备甚至还对诸葛亮这样说“你的才能超过曹丕十倍，必能安邦定国。若刘禅可以辅佐，拜托你辅佐他。如刘禅不堪辅佐，你可自取”吓得诸葛亮急忙拜倒在地，涕泣表白“臣定当竭股肱之力，效忠贞之节，至死方休”刘备又拿出写给刘禅的遗诏交给诸葛亮保管“人五十不称夭，吾年已六十有余，何所复恨，但以卿兄弟为念耳。勉之勉之。勿以恶小而为之，勿以善小而不为。惟贤惟德，可以服人。汝父德薄，不足效也。汝与丞相从事，事之如父“
4月24日，63岁的刘备在永安宫驾崩（若能和曹操一样活到66岁，还可以看到曹丕之死）。灵柩由诸葛亮奉还CD。李严被任命为中都护，留镇永安。孙权派冯熙前来吊丧。
5月，刘禅正式即位。尊吴氏为皇太后，大赦，改元建兴。立张氏为皇后。封丞相诸葛亮为武乡侯、益州牧，政事无巨细，皆决于亮。诸葛亮也开始实施自己依法治国的理念，约官职，修法制，集思广益。
不过诸葛亮的工作责任心实在太强。他刚独掌大权，要处理的事情可说是千头万绪，可他都要亲历亲为，连校簿书这样的工作都要自己来做。主簿杨颙为此劝谏，诸葛亮虽虚心接受，但终不能改。可以说：他11多年后被活活累死的命运在他的个性与处事方式上已经注定了。杨颙去世后，诸葛亮曾为之垂泣三日。
5月，戏口的吴军守将晋宗杀害王直，投降曹魏。被曹丕封为蕲春太守，数犯边境。
5月，曹植被徙封为雍丘王。与任城王曹彰、白马王曹彪一起去京城朝见。据说这次朝见很不愉快，曹植那脍炙人口的《七步诗》就是此次所作。最后由于卞太后出面，才保得曹植安全无恙。但6月13日，曹彰在洛阳去世。
27日，贾诩去世。
6月，大雨。伊洛河水溢流，百姓溺死，房屋毁坏。
6月，孙权命贺齐率糜芳、刘邵等将突袭蕲春，生擒晋宗。
7月，朝见结束。曹植想与曹彪一起东归，结果遭监国使者反对。曹植就写了一首长长的五言古诗《赠白马王彪》来发泄自己的悲愤。
夏天，益州郡耆帅雍闿杀死太守正昂，通过士燮想求附于东吴，并生执太守张裔交给东吴，孙权便任命雍闿为永昌太守。但因为功曹吕凯、府丞王伉率吏士闭境拒守，雍闿无法去永昌郡上任。便派部下孟获去扇诱诸夷，很快，诸夷就答应一同反叛。牂柯太守朱褒、越巂夷王高定二人也响应雍闿。就这样，益州、永昌、牂柯、越巂四郡一起叛蜀。收到消息后的诸葛亮因刘备刚刚驾崩，国家新遭大丧，决定抚而不讨，务农殖谷，闭关息民，民安食足而后用之。
8月11日，廷尉钟繇升任太尉，治书执法高柔代为廷尉。针对如今三公无事，不太参与朝政的现状，高柔上疏劝谏，得到曹丕采纳。
15日，曹丕在荥阳县校猎，并准备东巡。又对前不久三路伐吴论功行赏，诸将各有进爵增户。9月19日，曹丕到达许昌。
尚书邓芝向诸葛亮进言“宜遣使与东吴修好”诸葛亮大喜“我早有此意，只是苦于找不到合适的使者。现在我已找到了，使者非你莫属”
10月，邓芝以中郎将的官职到达吴国。孙权前不久与刘备、曹丕各打了一场大仗，又曾向曹丕称过臣。这么复杂的关系，导致孙权内心狐疑，没有马上召见邓芝。邓芝便自己上表请见“臣此来，非但为蜀，也是为吴。大王若真的不愿见臣，那臣就回去了”孙权看后便下令召见邓芝。邓芝行礼完毕，便开口问道“大王今日欲与魏和？还是与蜀和”孙权道“孤是愿意与蜀和亲。但恐你们蜀主幼弱，国小势逼，不足敌魏。所以犹豫不决呢”邓芝道“吴蜀两国占据天下四州之地。大王乃命世英雄，诸葛亮也是一时俊杰。蜀有重险之固，吴有三江之阻。我们两国共为唇齿，进可兼并天下，退可鼎足而立。而大王若甘心事魏，曹丕要么征大王入朝，要么命太子内侍。大王若不从命，曹丕便会兴兵讨伐，我蜀也可顺流而进。如此，江南之地恐非大王所有了”孙权吴王默然良久道“你说的对！我决定与魏断交，与蜀连和了，会遣使前往CD定盟的”
12月12日，曹丕下诏：赐山阳公刘协的夫人汤沐邑500户，封刘协之女刘曼为长乐郡公主，食邑500户。
224年1月，曹丕下诏：除谋反、大逆外，其余皆不得相告。若有妄相告者，以其罪罪之。
3月，曹丕返回洛阳。4月，曹丕下令设立太学。依汉制设立《五经》课试之法。设置《春秋谷梁传》博士。
夏天，孙权派张温出使蜀汉，自是两国间信使不绝。孙权常把与诸葛亮打交道这一重大任务交给驻守荆州的陆逊。为此还专门刻了印，交由陆逊保管。孙权写给刘禅与诸葛亮的书信，常常先送到荆州给陆逊过目。若有不妥，陆逊可自行改定，然后再用专印封上。
邓芝又一次来到吴国。孙权见到邓芝很高兴，道“等到天下太平，二主分治。岂非乐事”邓芝却回答道“天无二日，土无二王。如灭魏之后，大王还不能识天命所归，那我们两国也只有君茂其德，臣尽其忠，那时或当再起战争。所以只有等到统一以后，方有太平呢”孙权大笑“你果然是个诚实的人哪”
7月，曹丕东巡来到许昌。再次准备大举伐吴，辛毘劝谏道“为今之计，莫若养民屯田。十年后方可用之”曹丕顿时不悦“那依你之意，是要遗虏于子孙了”辛毘道“当年周文王也把灭商纣的重任留给武王，这是知天时啊”但曹丕不听，命司马懿留镇许昌。8月，曹丕亲乘龙舟，率水军由蔡、颍二水入淮，到达扬州州治淮南郡寿春县。下诏：扬州境内将吏士民，犯五年刑以下的罪犯全部赦免。9月，到达徐州广陵郡。下诏赦免青、徐二州。改易诸将守。
徐盛向孙权献计：用木头芦苇做成假人、疑城、假楼，从石头城到江乘，联绵相接数百里，一夜之间做成。又放出大批的舟舰在长江之中，造成吴军实力雄厚的假象。
当时正值汛期，长江江水暴涨。曹丕也只能远远的望见徐盛这样的‘杰作’不由感叹道“魏国虽有武骑千群，到长江上终归无用。江南有如此人物，未可进图”话还未说完，突然狂风骇浪，曹丕所乘坐的龙舟就差点覆没了。
这一天，曹丕问手下群臣“孙权会亲自来吗”众臣都说“陛下亲征，孙权不但会吓得举国应战，更会亲自前来”只有刘晔认定孙权不会亲来。事实也果如刘晔所料，直到曹丕下令撤军，孙权都未出现。魏军撤走后，一个叫赵达的人为孙权算了一卦“曹丕虽走。吴国将衰于庚子之年(280)立国58年”
10月，曹丕返回许昌。11月11日，冀州饥荒。曹丕派使者开仓赈济。12月，曹丕下诏：从今以后，谁敢设非祀之祭，巫祝之言，皆以执左道来论罪。
本年，张温向孙权推荐同郡好友暨艳为选部尚书。但让暨艳来担任这个选拔考察人才的岗位实在不太合适。陆逊、陆瑁兄弟、朱据等人都劝谏过，但暨艳一概不听。最后自然引起公愤，大家竞相控诉暨艳、徐彪二人选官专用私情，憎爱不由公理。二人被逼自杀。推荐这两人的张温也被牵连，罢官斥还本郡以给厮吏。正应了当初虞俊的一声叹息“张温才多智少，华而不实，怨之所聚，有覆家之祸。吾见其兆矣”
本年，鲜卑轲比能诱杀步度根之兄扶罗韩，两部落结仇相攻。步度根部落势力稍弱，于是率着他的万余部众来到太原、雁门二郡，并纳贡求附于曹魏。而轲比能部落较强盛，他紧接着出击东部大人素利。却被护乌丸校尉田豫乘虚袭其后路，击败轲比能的手下将领琐奴。由此，轲比能的鲜卑部落开始成为曹魏的边防大患，数次入寇，幽、并二州苦之。
225年2月，曹丕遣使者循行许昌以东，直至沛郡。问民生疾苦，振贷贫民。
2月，曹丕下诏：封陈群为镇军大将军，随车驾总督众军，录行尚书事。封司马懿为抚军大将军，留许昌督后诸军，录后台文书事。二人皆假节，给中军兵骑600人。3月，曹丕前往汝南郡召陵县，开挖讨虏渠。28日，曹丕返回许昌。
3月，并州刺史梁习大破轲比能。
3月，诸葛亮亲自出兵南征，参军马谡相送数十里。诸葛亮问“此次南征，你有何良策教我吗”马谡道“南中之民自恃险远，不服王化久矣。虽今日破之，明日复反。现在丞相需要的是后方安定，才能倾国北伐强贼。但若将南中之民全杀光，虽可免除后患，但这既非仁者之情，又不可仓卒成事。所以用兵之道，攻心为上，攻城为下。心战为上，兵战为下。丞相定要服其民心”诸葛亮悉心采纳。
曹丕又一次率水军亲征东吴，群臣纷纷反对。宫正鲍勋的谏言惹得曹丕大怒，将鲍勋左迁为治书执法。5月2日，曹丕到达谯县。
5月，吴国第一任丞相孙劭去世。当初孙权要任命丞相时，众臣一致推荐张昭，被孙权拒绝。孙劭去世后，众臣再次推举张昭。孙权再次拒绝“丞相事烦，此公性刚。所言不从，必生怨咎。不可”6月，孙权任命太常顾雍为第二任丞相，平尚书事。尚书令陈化为太常。
6月，利成郡兵蔡方等人造反，杀死太守徐质，推举唐咨为主。曹丕急命任福、段昭二人与青州刺史将其讨平。下令赦免被贼所胁迫者。唐咨从海路逃入吴国，被孙权任命为将军。
7月，曹丕封其子曹鉴为东武阳王。
7月，诸葛亮在南中连战连捷。他将蜀军分为三路：诸葛亮自己杀入越巂郡，斩杀雍闿、高定二人。庲降都督李恢杀入益州郡，门下督马忠杀入牂柯郡，分别击破诸县后，胜利与诸葛亮会师。
本以为大功告成，可以凯旋，不料孟获收拢雍闿余部，再次反叛。诸葛亮知道孟获是当地的酋帅，素为夷汉所畏服，就打定主意要收服此人。经七擒七纵之后，孟获终于心服口服“丞相天威。南人不复反矣”（《三国演义》第87-90回对“七擒七纵”有精彩描写，但基本都是虚构）
益州、永昌、牂柯、越巂四郡全部平定，诸葛亮来到滇池。下令改益州郡为建宁郡。分建宁、永昌郡为云南郡。分建宁、牂柯为兴古郡。全部用孟获等当地渠率为官治理。出其金、银、丹、漆、耕牛、战马以给军国之用。对于部下们不解的劝谏，诸葛亮是这样回答的“若要留我们自己的官，会有三不易：1留官必当留兵。兵无所食则将生变；2夷人新破，父兄伤亡，免不得会忌恨我们，留下来会有矛盾；3汉夷异俗，他们始终不会相信我们。现在我不留兵，不运粮，只求与他们相安无事便可。这样我北伐也可放心”最后史书记载“终亮之世，夷不复反”