李自成经潼关战役后损失惨重，一路溃败，率残部钻了商洛山沟，阿济格的大军已经尾随追击，有的是时间跟他们耗，凭李自成残存的实力，想要再东山再起，已经绝无可能，多尔衮的心腹之患已经消除了。
弘光元年五月，清军攻占陕西之后，多尔衮随即将军事重心东移，命多铎移师南征。此时弘光政权内部正进行着激烈的党争，马士英排挤了曹变蛟之后，又将史可法挤出了内阁但是朝廷之上、朝野之外，依旧有很多刚直之人，跟马士英坚决抗争着，驻守河南的左良玉在得到东林势力的邀请后，本就不愿与清军作战，遂以‘清君侧’为名，南下争夺南明政权。马士英急忙调凤阳黄得功迎击左良玉军，致使面对清军的江淮防线陷入空虚，史可法时在扬州虽有督师之名，却实无法调兵。
西北、中原已无后顾之忧，西南的张献忠暂时可以不必理会，让他自己先闹腾几年。在一帮汉奸文臣的怂恿、协助之下，多尔衮重新谋划了旨在彻底剿灭弘光政权的大手笔。跟上一次试探性的攻击相比，清军的兵力显然要充足得多，安排要缜密的多，多尔衮实际上推行的是一套中、西、东“三管齐下”的南下作战方案。
中路由豫王多铎指挥，从河南府出发，夺取归德府、泗州后渡过淮河南下，攻占“督师”史可法驻守的扬州，再挥师渡江，直指南京，接着分兵攻占太平府、芜湖，扫清南京外围之敌。弘光军队防守此线的主要是黄得功、史可法等部。
西路由英王阿济格指挥，从西安出发，跟在李自成残部后面追击，顺势夺取襄阳，进逼武昌、九江，与多铎的中路军在南直隶西部会师。防守此线的弘光军队主要是曹变蛟的部将。
东路兵力较少，由刚刚代替肃王豪格驻防山东的固山额真准塔率领，先占领徐州，再沿大运河水陆并进，夺取宿迁、淮安、通州，直逼长江以北地区，在侧翼掩护多铎大军的进攻。弘光军队防守此线的是李本深、邢氏所率领的高家军一部以及漕运兵马。
三路大军中，阿济格的西路军还在河南、湖北交界地区围剿李自成残兵，一路上前进速度比较迟缓；准塔的东路军受到登莱巡抚祁彪佳的牵制，手中也不过三四万兵马，行动越是迟缓；唯独多铎的中路军兵力最强，进攻速度最快，对南京的威胁也最大。十万大军，一个多月的时间，在左良玉的配合下，清军破徐州，渡淮河，兵临扬州城下。
先前左良玉驻守河南汝州，离南京不算近，左良玉在淮水北岸怀远被黄得功挡住，朝廷还派了与左良玉相善的袁继咸前往劝阻，晓以大义。
袁继咸到怀远谈判时，左良玉声泪俱下，声称自己乃是奉密诏而行，左良玉演这么一出，又拿着“太子密谕”招摇撞骗，当然瞒不过早就对他有所戒备的袁继咸，袁继咸当面痛斥左良玉：“密谕从何来？先帝旧德不可忘，今上新恩亦不可负！”
左良玉的部将郝效忠暗中进入凤阳城，放火把城烧毁就离开了，左良玉看着城中的火光，说：“我对不起袁公啊！”当场吐了几升血，这天夜里就死了。
左良玉一死，后营总兵惠登相便高举旗帜，组织众将歃血为盟，拥戴左良玉之子左梦庚为统帅，并宣誓效忠！左梦庚当场向众将士表态：继承遗志，杀向南京！
凤阳城被毁，无法再守，黄得功只得主动出击，趁左军军心不稳之际发起攻势，左梦庚所部猝不及防，大败而逃，左梦庚随即率军退往宿州，当时大清兵已经打下了徐州，逼近仪真，左梦庚遂派人前往清军大营请降，获准。
失去高杰的“高家军”已是一盘散沙，还没怎么交火便四处溃散，李本深在徐州投降。多铎大军一路欢歌笑语，六月十三日夺取泗州，当日夜间渡过淮河，先头部队在十七日距扬州城二十里扎营，十八日兵临扬州城下。
马士英的倒行逆施，遭到群臣的一致反对，大理寺卿姚思孝、尚宝司卿李之椿、工科给事中吴希哲、御史乔可聘等纷纷上奏，坦言淮、扬的形势已十分危急，京师安全无从保证。
弘光皇帝朱慈炯当场下令：“黄得功所部调往瓜洲渡固守”。淮南防线因此被彻底放弃。
驻守扬州的史可法虽然没什么远见谋略，但并没有马士英这么无耻。史可法屡次向各地发出求救信号，却没有任何回应，他不得不承认叹道：“至今尚未攻打，然人心已去，收拾不来”。即便如此，身为督师的史可法还是决心与扬州城共存亡！
多铎率大军兵临扬州城下后，因后军辎重未到，并没有急着进攻。总兵刘肇基建议，趁着清军尚未完全集结，索性派兵偷袭，既摸清敌情，鼓舞士气，又搅乱敌方的部署。但是，史可法认为“锐气不可轻试，宜养全锋，以待其毙”，坚决不同意出兵迎敌。
史可法抱定必死的决心，但手下不乏贪生怕死之徒。一起驻守扬州的甘肃总兵李棲凤、监军高歧凤合谋，准备胁持史可法投降清军。史可法“正色拒之”，两人也不敢贸然犯了众怒，只带着四川籍将领胡尚友、韩尚良出城投降。
部下在危急关头叛变投敌，史可法并未加以阻止和严惩，以儆效尤，而是以“防止生乱”为由，大度地放他们出城。这样一来，扬州的防守兵力更加薄弱，士气也更加低落。
六月二十四日，清军的炮兵到位，开始攻城，势单力薄的弘光守军并没有能够坚持多久，扬州在次日被清军攻陷，史可法、刘肇基等壮烈殉国。为了震慑江南的抵抗力量，彻底瓦解弘光政权的斗志，多铎下令对扬州进行惨绝人寰的大屠杀！
时扬州：诸妇女长索系颈，累累如贯珠，一步一蹶，遍身泥土；满地皆婴儿，或衬马蹄，或藉人足，肝脑涂地，泣声盈野。行过一沟一池，堆尸贮积，手足相枕，血入水碧赭，化为五色，塘为之平。
得知多铎大军进抵扬州，即将失去屏障的南京陷入一片恐慌之中。六月二十六日，弘光朝廷有人提出了“迁都”的动议，仿效南宋迁都杭州，甚至有人提议迁都到贵阳，但都是遭到时任礼部尚书钱谦益的强烈反对，只得作罢。
六月二十五日，廷会之际，此时的南京朝廷跟去年得知北京失陷后的场面区别不大，上下寂无一言。随后不到三日时间，兵部正式接到扬州失陷的战报，朝野震动不安，南京人心惶惶，携家拉口南逃者多不胜数。